当基因编辑插上人工智能的翅膀“大礼包”来了(3)

研究团队首先通过AlphaFold2对代表性的283个具有脱氨潜力的蛋白质序列进行了结构预测，进一步创新性地基于蛋白质结构的多重比对，拓展了脱氨酶家族基于结构的系统发育分析，将其划分为20个潜在的蛋白质家族。进一步对每个家族中多个代表性成员进行活性检测，他们发现其中6个家族具有活性，5个是全新的脱氨酶家族。
“现有rAPOBEC1脱氨酶家族成员都来自于真核生物（主要包括人、哺乳动物或鱼类）。我们的研究挖掘出一系列全新的脱氨酶，是目前唯一全部来自于原核生物（细菌）的脱氨酶。”高彩霞研究组博士后黄佳颖说，她参与了该研究的构思与设计。

“小试牛刀”

基于蛋白结构分类，研究者成功开发了一系列具有中国自主知识产权的碱基编辑新“利器”。
让他们惊喜的是，在对具有活性的新脱氨酶家族进行功能验证时，他们发现此前被认为具有双链DNA脱氨功能的SCP1.201蛋白家族中的大部分蛋白其实只具有单链DNA脱氨的活性。这一颠覆性的认知让他们判断：这个家族可能存在更精准、高效的基因编辑工具。
他们对这个蛋白家族的所有成员一一进行了分析，得到了一个“大礼包”。
研究者发现，其中一些脱氨酶（如双链碱基编辑系统中的Ddd9）可实现常规系统难以靶向的GC偏好碱基的编辑；一些脱氨酶（如单链碱基编辑系统中Sdd7和Sdd3）展现出非常高的编辑活性和明显的GC序列偏好性；还有一些脱氨酶（Sdd6）在测试的位点中几乎检测不到脱靶事件。

他们还打造了这些碱基编辑工具的“迷你版”。“通过AI辅助截短原有蛋白，把它包裹在单个腺病毒中可以增强递送的灵活性，同时保留它原有基因组编辑效率。”黄佳颖介绍。
他们同时在动物和植物中对这些碱基编辑工具“小试牛刀”，发现“新工具包”在医学和农业领域展现出广泛的使用潜力。其中，通过腺病毒转染小鼠细胞，新型碱基编辑器可成功获得高达43.1%的编辑效率，这说明基于新脱氨酶开发的碱基编辑药物可以装载到单个病毒颗粒并高效矫正遗传病突变位点，为基因治疗提供了全新的技术方案。